科技日报记者 赵汉斌
近年来，因为广谱抗生素、抗菌药物的许多运用或乱用，各种耐药性细菌或真菌随之许多呈现，每年全球有近100万人死于无法用一般抗生素医治的细菌感染；一起，因为新式抗菌药物研制才能缺乏，各种细菌自身耐药基因可横向传达，使现有抗生素的医治效果大幅度的下降, 人类有或许面对无有用抗生素可用的要挟。
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为破解这一要挟，全球科学家一直在尽力。日前，中科院昆明动物研讨所天然药物功用蛋白质组学课题组赖仞研讨员和张治业副研讨员等人规划改造了一种强抗菌活性、高稳定性和低毒性的抗菌肽——ZY4，为应对当时越来越严峻的耐药性鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌的传达及感染问题供给了杰出的候选药物分子，也为规划高效低毒的抗菌肽供给了参阅新策略。研讨成果在线宣布于《美国国家科学院院刊》上。
超级细菌要挟人类健康
咱们咱们都知道，在与抗生素等药物长时间、重复效果下，占多数的灵敏菌株不断被杀灭，耐药菌株许多繁衍替代灵敏菌株，使细菌对药物的耐药率不断升高；一起，耐药基因会在微生物间彼此传达，导致了细菌或真菌耐药的状况越来越严峻。人们将那些对多种抗生素具有耐药性的细菌形象地称为超级细菌。超级细菌不是特指某一种细菌，而是对演化了的多重耐药性细菌的泛称，这类细菌对现有抗生素具有强壮的反抗效果。
现在，遭到广泛重视的超级细菌首要有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐多药肺炎链球菌、万古霉素肠球菌、多重耐药性结核杆菌、多重耐药鲍曼不动杆菌以及最新发现的带着有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等等。因为大部分抗生素对它们力不从心，因而对人类健康构成了极大损害。
2017年2月27日，世界卫生安排（WHO）在日内瓦宣布了首份抗生素耐药“要点病原体”清单，这是一份对人类健康构成极大要挟的12种细菌种族目录。WHO指出，拟定清单的意图在于辅导和促进新式抗生素的研讨与开发。
“这份清单是用来保证研制作业面向公共卫生紧迫需求的新东西。抗生素耐药性问题不断加剧，咱们的医治选用办法正在快速耗尽。假如只是依托商场力气来处理问题，咱们最迫切需要的新式抗生素将无法及时开宣布来。”时任WHO体系和立异助理总干事玛丽-保罗·基尼博士标明。
抗菌肽灭菌快速且很难导致耐药
在世卫安排上述12种“超级细菌”清单中，鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌被列为“极为重要”级。“鲍曼不动杆菌及绿脓杆菌典型的特性便是对碳青霉烯类药物耐药，是形成许多沉痾患者逝世的直接原因。”张治业告知科技日报记者，对碳青霉烯类抗生素耐药的鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌的呈现，引起了人们对无法医治的感染的忧虑。
德国蒂宾根大学流行症处处长以及清单拟定首要贡献者伊夫琳娜·塔科内利教授曾标明，针对这种病原体优先列表取得的新式抗生素将有助于削减世界各地因耐药感染形成的逝世。继续等候将会带来更多公共卫生问题，并对患者医治发生很大影响。
我国科学家针对头号“超级细菌”主动出击。抗菌肽是一类具有抗菌活性的多肽类小分子，因其灭菌快速且很难导致微生物耐药遭到全世界的重视，可用于新式抗菌候选药物分子的研制。赖仞研讨员带领的团队识别了1000多个抗菌肽，并在此基础上进行了抗菌肽的结构功用改造，以进步抗菌活性、下降毒性和本钱。ZY4是该团队最近规划改造的抗菌肽，具有强抗菌活性、高稳定性和低毒性。ZY4是一个由二硫键构成的环状肽，在体内具有很高的稳定性，半衰期为1.8小时，对耐药鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌显现高效快速的灭菌活性。一起ZY4对这两种细菌的生物膜及停留菌也有显着的铲除效果，其归纳抗菌效果显着优于妥布霉素、左氧氟沙星、卡那霉素及头孢替坦等传统抗生素。ZY4常常运用不易发生耐药性，亚抑菌浓度的ZY4与鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌继续效果60代后，ZY4对这两类菌的抑菌效果未见显着改动。
有必要留意一下的是，在小鼠败血症感染模型中，ZY4下降了对绿脓杆菌肺部感染的灵敏性，也按捺了绿脓杆菌和鲍曼假单胞菌在靶器官的传达。这些发现标明，ZY4是抗多药物耐药细菌感染的抱负候选药物分子。
ZY4抗菌肽源于天然超于天然
为提高对超级细菌的“作战”才能，科学家们一方面通过研制新式抗生素或抗菌分子，另一方面也改造传统的抗生素，使其活性得到提高或通过不同靶点发挥抗菌活性。惋惜的是，现在仅有少量几个新式抗生素处于临床开发阶段。与传统的抗生素不同，抗菌肽是一类由氨基酸组成的多肽类小分子，具有灭菌快速且很难导致微生物耐药等特性，是杰出的抗菌候选药物分子。
“咱们团队长时间从事抗菌肽研讨。到现在，咱们通过别离纯化结合基因判定及转录组剖析等手法，判定识别了1000多个来自两栖类、匍匐类及昆虫等动物体内的抗菌肽。”张治业和记者说，近期，他们在天然抗菌肽的基础上，依据课题组多年的研讨经历，并结合部分文献的报导，通过氨基酸的替换、结构润饰等手法，规划改造取得了ZY4。
张治业以为，改造抗菌肽的关键问题，是坚持其已有的抗菌活性，并最大程度地减小毒性，增强稳定性，一起通过缩短肽链长度以完本钱钱最低化；而难点与立异点则在于怎么提高抗菌肽的活性和添加特异性，这一方面来自于天然抗菌肽自身的特性，另一方面取决于不同细菌自身的性质，如革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在细胞壁和细胞膜不同巨大，就可以精确的通过这一特色，针对不一样的细菌，通过规划改造来优化抗菌肽。
“用相似的办法并结合咱们的经历，咱们也期望开宣布针对其他超级细菌的抗菌肽。”张治业标明，但ZY4作为候选药物分子，走向临床使用还有很长的路要走，还需要供给具体的药理、药效、毒理研讨、药代动力学及药学研讨等用于临床批文的申报；即便拿到了药物临床批文，也须通过Ⅰ期到Ⅲ期临床研讨的检测。“咱们的这项研讨，其重要意义首要在于为应对当时越来越严峻的耐药性鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌的传达及感染问题供给了杰出的候选药物分子，也为规划改造抗菌肽供给了思路和参阅办法。”
来历：科技日报
修改：陈小柒
审阅：管晶晶
